“Raro” desorden cerebral puede ser más común de lo que se piensa

Un equipo mundial de neurocientíficos, liderados por investigadores de la Clínica Mayo de Jacksonville, Florida, descubrieron el gen responsable de un desorden cerebral que puede ser mucho más común de lo que se piensa. En el número en línea del 25 de diciembre de Nature Genetics, los investigadores dijeron que identificaron 14 mutaciones diferentes en el gen CSF1R que llevaron al desarrollo de leucoencefalopatía hereditaria difusa con esferoides (HDLS — hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids). Este es un devastante desorden de la materia blanca del cerebro que lleva a la muerte entre los 40 y 50 años. Las personas que heredan este gen anormal siempre desarrollan HDLS.

El descubrimiento es importante porque los investigadores sospechan que HDLS es más común de lo que una vez se pensó. Según el investigador sénior del estudio, el neurólogo Zbigniew Wszolek, M.D., un número significativo de personas que dieron positivo para el gen anormal en este estudio fueron diagnosticados con un amplio rango de otras condiciones. Esas personas eran parientes, como ya se sabía, de pacientes con HDLS y, por esos, sus genes también fueron examinados.

“Como los síntomas de HDLS varían enormemente — cualquier cosa desde cambios de conducta y personalidad a convulsiones y problemas de movimiento — estos pacientes recibían diagnósticos equivocados, como si sufriesen esquizofrenia, epilepsia, demencia frontotemporal, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, accidente vascular cerebral u otros desordenes”, dice el Dr. Wszolek. “Por lo tanto muchos de estos pacientes fueron tratados con medicamentos que sólo les ofrecieron efectos secundarios.

“Dado este descubrimiento, podremos tener pronto un test de sangre que pueda ayudar a los doctores a diagnosticar HDLS, y predigo que lo encontraremos más común de lo que nadie podría haber imaginado”, dice.

El Dr. Wszolek es conocido internacionalmente por sus esfuerzos de largo plazo para reunir a investigadores de todo el mundo para ayudar a encontrar casos de desórdenes cerebrales raros y descubrir sus raíces genéticas.

El interés del Dr. Wszolek en HDLS comenzó cuando en 1995 un paciente gravemente afectado fue a verlo y le menciono que otros miembros de su familia estaban afectados. Pudo diagnosticar definitivamente la enfermedad basado en la autopsia del paciente por los cambios en la materia blanca. Hasta entonces, sólo una familia en Suecia había sido diagnosticada con HDLS.

El Dr. Wszolek comenzó a buscar otros casos, y su colega en la Clínica Mayo, el Dr. Dennis Dickson, un patólogo, recordó haber visto estos cambios en el cerebro mientras estaba en entrenamiento. El Dr. Dickson localizó otros dos casos en Florida y Michigan, y Dr. Wszolek comenzó a hablar de HDLS en cada presentación de investigación que realizaba en todo el mundo. Pronto tenía muestras de cerebro de Noruega, Reino Unido, Canadá y de diferentes áreas de Estados Unidos. El y su equipo de investigadores y colaboradores han publicado desde entonces numerosos estudios describiendo el desorden y han realizado cinco reuniones internacionales acerca de HDLS.

En este estudio, que incluyó 38 investigadores de 12 instituciones en cinco países, el primer autor, Rosa Rademakers, Ph.D., lideró los esfuerzos por encontrar el gen responsable de HDLS. Su laboratorio estudió muestras de ADN de 14 familias en las cuales al menos un miembro fue diagnosticado con HDLS y compararon esto con muestras de más de 2.000 participantes libres de la enfermedad. El gen fue finalmente encontrado usando una combinación de los estudios tradicionales de ligamiento genético y métodos de secuenciamiento avanzados descubiertos recientemente. Muchos de los miembros de las familias estudiados — a los cuales se les encontró mutaciones genéticas HDLS — no estaban diagnosticados con la enfermedad, pero si con otra cosa, lo que enfatiza la noción de que HDLS es un desorden poco diagnosticado.

La proteína CSF1R es un receptor importante en el cerebro, que está principalmente presente en microglias, un tipo de células inmunes. “Encontramos una mutación diferente de CSF1R en cada familia que estudiamos”, dice la Dra. Rademakers. “Todas las mutaciones están localizadas en el dominio quinasa de CSF1R, lo que es crítico para su actividad, sugiriendo que estas mutaciones pueden llevar a actividades deficientes de las microglias. Cómo lleva eso a la pérdida de células cerebrales del cerebro en pacientes con HDLS aún no se comprende, pero ahora tenemos un hilo conductor importante para el estudio”.

“Con ninguna otra enfermedad encontramos a tantas familias afectadas tan rápidamente”, dice el Dr. Wszolek. “Esto me dice que esta enfermedad no es rara, más bien común”, declaró.

“Es fantástico que puedas comenzar una investigación con un solo caso y terminar, con la ayuda de otros investigadores, en lo que creemos es un descubrimiento internacional de un gen”.

El estudio fue financiado por un benefactor de la Clínica Mayo y la Fundación Mayo.

Adicionalmente, la Clínica Mayo de Jacksonville, Florida, es un Centro de Excelencia de Investigación de Parkinson Morris K. Udall, apoyado por el Instituto Nacional de Desórdenes Neurológicos y Accidentes Cerebro Vasculares.